临床实践中使用锂治疗双相情感障碍的事实和误解：专家共识（上）

双相情感障碍是最严重精神障碍之一，其特点是高度的个人和社会残疾。患者通常需要综合药理学和非药理学方法。锂盐不仅在精神病学，而且在整个医学领域都是最有效的治疗方法之一，其临床疗效优于其他情绪稳定剂。然而，在过去的20年里，全球范围内的锂处方呈下降趋势，有种观点认为，锂是一种“被遗忘的药物”，并强调大多数双相情感障碍患者错过了最好的药物选择。

基于这些前提，研究者对锂治疗相关的最常见的“误解”和“刻板印象”进行了叙述性回顾，还提供了在临床实践中使用锂的证据清单。

对现有文献进行了叙述搜索，输入以下关键词：“双相情感障碍”、“锂”、“myth”、 “mythology”、“药物治疗”和“误解”。对最常见的错误观念进行了批判性的修正，并提出了以下观点：

(1)锂应该是治疗双相情感障碍患者的首选；

(2)锂治疗对双相情感障碍不同患者群体均有效；

(3)锂治疗过程中药物相互作用风险易于管理；

(4)锂治疗的优化管理包括定期实验室检测；

(5)缓释锂制剂相对于速释锂制剂具有优势；

(6)锂治疗具有抗自杀特性；

(7)怀孕期间使用锂要谨慎。

误解1：锂不是治疗双相情感障碍患者的首选

事实：锂应该是治疗双相情感障碍患者的首选

锂在双相情感障碍的急性和长期治疗中发挥着相关作用，必须考虑将其作为一线治疗。事实上，锂增加了平缓期的持续时间，将复发的风险降至最低，并改善了发作间症状。如今，在评估各种药物长期治疗复发性情绪障碍疗效的研究中，锂仍是金标准。

现有证据强烈表明，双相情感障碍患者应首先用锂治疗，在出现部分反应的情况下，使用其他情绪稳定剂作为补充。此外，锂治疗应尽早开始，因为超过三次发作的个体对躁狂和长期治疗的反应率会降低。锂的维持治疗应在两次轻躁发作后开始，甚至在一次严重的精神病、躁狂或混合性发作后开始。

患者应了解长期使用锂盐治疗的诸多益处，如预防情绪发作、降低自杀风险和神经保护作用，可能降低痴呆风险，并可能预防多次情绪发作的长期后果——认知障碍。

误解2：由于副作用，青少年或老年患者应避免使用锂

事实：锂治疗对不同的患者群体都有效，包括年轻人和老年人

锂是治疗成人双相情感障碍的黄金标准，但它在治疗儿童或青少年双相情感障碍中的作用仍存在争议。

Amerio等得出结论，锂单药治疗对于急性躁狂和预防儿童和青少年的情感发作是安全有效的。最近的一项综述强调，锂对儿童和青少年是相当安全有效的，其不良事件与在成人中观察到的相似。

儿科文献中也广泛研究了最佳给药策略。在体重>30kg的儿童中，由于半衰期消除较短，肌酐清除率较高，锂的给药策略从每日300mg开始，随后每周增加300mg，直到达到0.8至1.2 mmol/l的血清锂水平，与成人相似。该策略产生的平均每日总剂量为1500mg (SD=400.9mg)，经体重调整后的平均每日总剂量为29.1mg/kg/天。

根据双相情感障碍系统治疗强化计划(STEP-BD)研究，成人(37.8%)锂的处方率高于老年双相情感障碍患者(29.5%)。然而，由于老年受试者经常被排除在随机临床试验之外，因此缺乏针对老年双相情感障碍治疗的研究，其信息主要来自混合年龄人群的数据。越来越多的人关注双相情感障碍患者的一个亚群，定义为“老年双相情感障碍”(OABD)，即50岁及以上的双相情感障碍患者，普遍存在认知缺陷，痴呆风险增加，社会心理功能受损，经常出现身体共病症和过早死亡。一项针对老年双相情感障碍患者的双盲、随机、对照试验，在9周的随访中，锂盐比丙戊酸盐更有效地减轻躁狂症状，两种药物的耐受性相似。

最近有研究提出，60-79岁老年患者的最佳血清锂水平为0.4-0.8mmol/l，80岁及以上患者的最佳血清锂水平为0.4-0.7mmol/l。对于躯体合并症、多药联用、脑血管疾病、帕金森、痴呆等患者，建议血清锂浓度≤0.5mmol/l。

与年轻患者相比，老年患者通常需要减少约20%的锂剂量。然而，对于OABD的维持单药治疗，锂是有效且耐受性良好的，如果使用得当，它仍然是首选。然而，需要特别小心，以防止肾病和中毒。

在老年人中，与双相情感障碍相比，锂似乎更常作为抗抑郁药的辅助药物用于治疗难治性抑郁症。老年人长期使用锂治疗是有效的，并且对双相情感障碍患者和难治性抑郁症患者的耐受性相对较好。Morlet等发现，与未接受锂治疗的患者相比，前几年(平均12.5年)接受过锂治疗的抑郁症和双相情感障碍患者的精神症状和抑郁症状较轻，并且苯二氮卓类药物的使用较少。除甲状腺功能减退外，服用锂的患者与不服用锂的患者相比没有更多的副作用。

误解3：药物相互作用的风险是锂治疗最常见的限制之一

事实：在锂治疗期间，药物相互作用风险很容易控制

药物与锂的相互作用本质上是药代动力学或药效学的作用。

至于药代动力学相互作用，锂具有狭窄的治疗窗，血浆浓度的变化可产生显著的临床后果。锂在胃肠道中被广泛吸收，不被代谢，几乎完全被肾脏清除。血清锂水平对影响肾功能的生理因素敏感，包括年龄、脱水、钠平衡；最重要的药物相互作用发生在联合用药改变肾功能时，特别是改变肾小球滤过和小管重吸收。

可能与锂发生相互作用的最常见处方药是ACE抑制剂、血管紧张素-II受体拮抗剂、利尿剂和非甾体抗炎药(NSAIDs)。

病例报告和住院研究表明，ACE抑制剂和血管紧张素-II受体拮抗剂可增加锂的血清浓度，从而增加毒性风险。当人们开始使用这两种药物时，需要更密切地监测锂的浓度，并且可能需要减少锂的剂量，直到达到稳定的治疗浓度。当停止使用这些药物时，还需要进行几天的密切监测。

当处方利尿剂时，必须仔细监测锂浓度。噻嗪类和类噻嗪类利尿剂可增加钠的再吸收，从而降低锂的清除率并显著提高其血清浓度。此时可使用阿米洛利作为利尿剂，因为其作用机制可以减少锂的积累，并在长期治疗中改善肾功能。

建议服用锂的患者不要定期使用非甾体类抗炎药(NSAIDs)，因为它可以通过多种机制改变锂的浓度。如果需要使用非甾体抗炎药，应在医学指导下使用，并密切监测锂浓度；在这些情况下，可能需要较低的锂剂量。

通过渗透性利尿(如甘露醇)、碳酸酐酶抑制剂、对乙酰唑胺和碳酸氢钠等，减少近端小管中锂的再吸收，可以加速锂的消除。一些钙通道阻滞剂，如硝苯地平或尼莫地平，可以通过产生传入性小动脉血管扩张来增加锂的清除率。黄嘌呤，如氨茶碱、茶碱和咖啡因也会产生类似的效果。突然停止过量饮用咖啡或茶可能会降低锂清除，从而导致中毒。

当锂与卡马西平、丙戊酸盐或拉莫三嗪等其他情绪稳定剂联合使用时，对每种药物的水平没有显著影响；此外，与三环类抗抑郁药联合使用是相当安全的。

锂与许多药物的相互作用会增加神经毒性，特别是在老年患者中使用高剂量锂时。这些药物包括第一代抗精神病药物(氯丙嗪和其他吩噻嗪类药物、氟哌啶醇)和第二代抗精神病药物(氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑和依匹哌唑)。锂和抗多巴胺能药物可诱导深度多巴胺功能低下，作为神经毒性的致病机制，导致锥体外系症状、抗精神病药恶性综合征和迟发性运动障碍的风险增加。

其他相互作用包括增强和延长竞争性(如泮库溴铵)和去极化(琥珀酰胆碱)肌肉松弛剂的作用，在极少数情况下，可引发先天性肌肉疲劳发作。

双相情感障碍患者通常接受特殊的药物治疗，以治疗共病的身体状况，如肥胖、高血压和心血管疾病。因此，锂和这些药物之间的相互作用是频繁的。

在接受某些利尿剂治疗的高血压患者中，如噻嗪类利尿剂、ACE抑制剂和血管紧张素-II受体拮抗剂，或接受低钠饮食时，血清锂水平可能升高至毒性浓度。因此，这些患者应考虑不同的治疗方案，如袢利尿剂。

虽然对于患有心血管疾病的患者，如心律失常和QT间期延长，特别是伴有电解质失衡的患者，在给他们处方锂时需要谨慎，但Ponzer等发现，接受锂治疗的BD患者发生心脑血管疾病的风险较低。

由于锂的药代动力学和体分布随体重而变化，肥胖患者可能需要较大的维持剂量。因此，建议严格监测锂潜在副作用的发生。

根据最新建议，对大多数患者来说，血清锂浓度目标范围为0.5-0.8mmol/L(根据临床适应症、年龄和同期身体状况而变化)似乎是最合适的。对于老年患者(50岁及以上)以及因心脏病、肾功能损害、尿崩症、甲状腺功能障碍等其他危险因素而同时服用相互作用药物的患者，通常建议将治疗范围的下限设为低水平（0.5-0.6 mmol/L)。

如果患者正在接受可减缓肾脏消除并增加毒性作用风险的药物，如噻嗪类利尿剂、ACE抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体抗炎药，且服用时间较长，或者出于医学原因需要低钠饮食时，则应谨慎使用锂。

在开始使用锂治疗时，应始终考虑酒精使用障碍(AUD)和物质使用障碍(SUD)的存在。锂仍被认为是BD-AUD/SUD合并症患者的一线治疗方法，其依从性良好。此外，由于缺乏显著的药理相互作用，治疗AUD的药物可以安全地用于BD。然而，在这些患者中，联合使用更多的药物通常是为了改善患者的预后。例如，在AUD/SUD的双相情感障碍患者中，在锂中添加抗癫痫药物比锂单药治疗更可取，因为它们对物质消耗和渴望的影响。锂和丙戊酸盐联合使用对情感性症状有效，并减少药物使用，其原理可能是通过对情绪稳定性的间接影响。

未完待续……‍临床实践中使用锂治疗双相情感障碍的事实和误解：专家共识（下）

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参考文献

Fiorillo, A., Sampogna, G., Albert, U. et al. Facts and myths about the use of lithium for bipolar disorder in routine clinical practice: an expert consensus paper. Ann Gen Psychiatry22, 50 (2023). https://doi.org/10.1186/s12991-023-00481-y

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